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Nov 12, 2023

[64Cu]Cu intratecal

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 12930 (2023) Citar este artigo 280 Acessos Detalhes das métricas O declínio cognitivo relacionado à idade está associado à drenagem linfática disfuncional de

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 12930 (2023) Citar este artigo

280 acessos

Detalhes das métricas

O declínio cognitivo relacionado à idade está associado à drenagem linfática disfuncional do líquido cefalorraquidiano (LCR) através dos vasos linfáticos meníngeos. Neste estudo, a tomografia por emissão de pósitrons (PET) intratecal com [64Cu]Cu-albumina foi aplicada em camundongos para avaliar a drenagem linfática do LCR e sua variação com a idade. O PET com [64Cu] Cu-albumina foi realizado em vários momentos após a injeção intratecal de [64Cu] Cu-albumina a uma taxa de infusão de 700 nl / min em camundongos adultos e idosos (15 a 25 meses de idade). A depuração do LCR e os linfonodos paravertebrais foram quantificados após a injeção e durante a fase estacionária. A fase estacionária do dia seguinte seguiu o estado perturbado inicial pela injeção de 6 ul (1/7 do volume total do LCR) e o intervalo de depuração do LCR do espaço subaracnóideo foi de 93,4 ± 19,7 e 123,3 ± 15,6 min em camundongos adultos e idosos ( p = 0,01), respectivamente. Embora a % da dose injetada de espaço no LCR tenha sido maior, a atividade dos gânglios linfáticos paravertebrais foi menor nos camundongos idosos no dia seguinte. O PET com [64Cu] Cu-albumina nos permitiu quantificar a drenagem linfática do LCR em todos os níveis da medula espinhal cerebral e visualizar e quantificar a atividade dos linfonodos devido à drenagem do LCR. O PET com [64Cu] Cu-albumina revelou a diminuição relacionada à idade da drenagem linfática do LCR devido a essa diminuição da drenagem do espaço subaracnóideo, especialmente durante a fase estacionária, em camundongos idosos.

Desde a descoberta dos vasos linfáticos meníngeos em 20151,2, a via de drenagem linfática meníngea do líquido intersticial (FSI) - líquido cefalorraquidiano (LCR) tem sido considerada a principal via de eliminação de resíduos do cérebro e da medula espinhal. Essa via também é a via pela qual os leucócitos entram no LCR e, conseqüentemente, no parênquima cerebral e na medula espinhal através da pia ou epêndima que reveste o cérebro e a medula espinhal3,4. Camundongos e ratos utilizam sua dupla via de drenagem através da cavidade nasal e dos vasos linfáticos meníngeos para eliminação de resíduos5,6,7, enquanto os humanos utilizam principalmente os vasos linfáticos da dura-máter, e não a cavidade nasal8,9,10,11. O ISF passa pela glia limitante até o espaço perivascular, que se comunica com o espaço do LCR. Assim, qualquer resíduo no ISF é drenado para os vasos linfáticos meníngeos da dura-máter do cérebro e da medula espinhal12. Essa função e disfunção da drenagem glinfática13 foi investigada em roedores utilizando macromoléculas fluorescentes14 e em humanos utilizando ressonância magnética (RM) com contraste de gadolínio8.

A imagem glinfática/linfática tem sido realizada utilizando administração de contraste via cisterna magna e microscopia fluorescente ou ressonância magnética em roedores12,15,16,17 ou utilizando administração intratecal intervertebral L4/5 e ressonância magnética em humanos8,9,10,11. Ambas as abordagens permitem visualizar o refluxo do LCR para o espaço perivascular para avaliar a função glinfática e a drenagem linfática do LCR. Em nosso estudo preliminar, descobrimos que a administração intra-cisterna magna de [64Cu]Cu-albumina era muito invasiva para revelar as mudanças sutis na cinética da drenagem linfática do LCR, exigindo otimização da quantidade e volume do traçador18. Ao contrário dos relatos iniciais que revelaram a função glinfática utilizando microscopia de fluorescência em roedores12,15,17,19, relatos recentes utilizaram principalmente agentes de contraste intratecal para ressonância magnética, mostrando pequenas diferenças no refluxo do espaço submeníngeo para o espaço perivascular20,21,22 e, assim, prevenindo o uso de ressonância magnética com contraste intratecal para avaliar a função glinfática. Em contraste, a drenagem linfática do LCR poderia ser estudada usando ressonância magnética intratecal com contraste e cisternografia intratecal, tomografia por emissão de pósitrons (PET)18, com alto contraste e sem fundo, demonstrando assim o desempenho superior na imagem dos linfonodos sentinela primários/secundários no crânio e ao longo das colunas vertebrais em roedores21,22,23.

Sabe-se agora que a contribuição da drenagem linfática do LCR é obrigatória para a saúde do sistema nervoso central (SNC), porque a eliminação de resíduos é crucial para manter a função do cérebro/medula espinhal. Esta drenagem linfática é particularmente importante durante o sono de ondas lentas e anestesia (revisado em 24), que tem valor incremental após a eliminação in situ dos detritos/resíduos pelas células gliais. As disfunções além da faixa fisiológica de variação associada ao sono tendem a ser sutis e mínimas, como observado nas alterações relacionadas à idade na drenagem linfática do LCR25,26,27,28,29,30,31. Assim, o volume de contraste intratecal deve ter sido minimizado para evitar perturbar a estacionariedade fisiológica, mas grande o suficiente para que a circulação do LCR distribua os traçadores administrados ao longo do fluxo do LCR e, finalmente, para o exterior do SNC. O LCR começa a fluir do plexo coróide ventricular, continuando através do aqueduto/canal espinhal e cisternas, arredondando e encharcando os espaços perivasculares através de todo o espaço subaracnóideo. Em seguida, o LCR passa através da camada de células da barreira aracnóide do cérebro e da medula espinhal para alcançar o espaço extracelular meníngeo, eventualmente entrando nos canais linfáticos da dura-máter craniana/vertebral através de várias vias, como lacunas perineural e dural32. Vários radionuclídeos/radiofármacos, que têm sido utilizados clinicamente para cisternografia de radioisótopos há décadas, poderiam ser usados ​​para imagens da drenagem linfática do LCR. Em nosso estudo preliminar, escolhemos [64Cu] Cu-albumina e estabelecemos protocolos PET de [64Cu] Cu-albumina para imagens de drenagem linfática de LCR em camundongos . Esta abordagem também visualizou linfonodos sentinela primários/secundários no crânio ao longo da coluna vertebral em camundongos por [64Cu]Cu-albumina PET18.